Neuron：社交记忆调控的新环路机制
先前的研究发现，内侧内嗅皮层（medial entorhinal cortex, MEC）和外侧内嗅皮层（lateral entorhinal cortex, LEC）可以分别向海马传输空间和非空间记忆，但是目前关于海马依赖的社交记忆，MEC和LEC的作用和传递的信息人们还知之甚少。此外，虽然目前有一些模型阐述了皮层对海马CA1，CA2和CA3的投射模型，可以解释例如新颖性的检测和突出性，记忆特异性以及记忆干扰等功能，但是对于这些模型的真实性还缺少实验性证据。
2022年5月4日Steven A. Siegelbaum课题组在Neuron 上发表的名为“A direct lateral entorhinal cortex to hippocampal CA2 circuit conveys social information required for social”的研究，为我们揭示了LEC到海马CA2的直接投射通路参与社交记忆的编码和回忆，并发现LEC的活动可能不是向CA2传递稳定的社交新颖性的信号，而CA2本身可能存在一些本地计算社交新颖性的能力。
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相比于MEC在位置信息编码上的研究和了解已经十分透彻，LEC在海马依赖的记忆中起到的功能还知之甚少。先前的研究表明，LEC一般参与时序记忆、利己信息以及情节信息。另外，LEC向海马的投射参与嗅觉学习。LEC构成了一个皮层信息中心，与各个脑区链接紧密。本研究扩宽了人们对于LEC向海马投射的理解。
图一 LEC和MEC对海马CA2锥体神经元投射的对比
作者运用体外电生理、光遗传学和化学遗传技术、以及光纤成像技术，尝试阐述MEC和LEC向CA2的锥体神经元的投射在社交行为中的作用。
图二 破坏LEC到CA2的投射会破坏社交记忆
图三 破坏MEC到CA2的投射对于社交记忆没有影响
在电生理水平，作者发现，相对于MEC，LEC向CA2锥体神经元的投射会引起更多的兴奋性反应；被LEC激活的CA2锥体神经元参与社交记忆过程。运用c-Fos技术和光纤钙成像技术发现，LEC在社交过程中也展示出更高的活性。
图四 抑制DG脑区并不会影响社交记忆
为了确定是LEC的直接通路参与的社交记忆过程，还是间接通路介导的（三突触通路：EC→DG →CA3→CA2，两突触EC→DG→CA2），所以作者运用了化学遗传抑制的方法将DG脑区的神经元抑制，发现是LEC投射到CA2的直接通路参与社交记忆过程。
图五 社交探索会特异性激活LEC而不是MEC
图六 在社交探索中，LEC到CA2 的投射活性显著提高
图七 在重复社会探索新刺激时，内嗅皮层直接投射到背侧CA2的活动
作者所研究的CA2在社交记忆的形成和巩固过程起到十分重要作用，除此之外，海马的其他脑区（除了背侧CA1和背侧CA3）在社交记忆过程都起到十分重要的作用。
先前的研究发现，背侧CA2与腹侧CA1/CA3在社交记忆过程起到不同的作用，他们发现背侧CA2通过向腹侧海马的纵向投射参与社会记忆。腹侧CA2参与社会记忆的程度和内嗅皮层对腹侧CA2直接投射通路的重要性仍有待确定。LEC对于CA2的影响以及LEC是如何影响长时程社交记忆过程等问题目前还没有定论。
作者在本研究中发现，LEC到海马的直接和间接通路可能会汇聚在同一个锥体细胞上，从而达到海马作为新颖性探测器的作用，然后与DG和CA3中储存的信息比较在传递给CA1和CA2，海马通过这种方式衡量熟悉度并详细回忆起记忆中储存的感官信息。
作者运用在体钙成像的方法记录CA2神经元在社交过程中的活性，发现在探索新鲜同类时活性显著增加，而在探索熟悉个体时活性不高；作者还记录了LEC在社交探索中的活性，发现LEC的活性在小鼠探索新颖个体和熟悉个体之间差别不大，说明LEC并不能提供新颖性信号；这也恰恰说明CA2可能存在一些内部微环路或者LEC通过不同的突触传递来专门编码个体新颖性。
综上所述，作者提出了如下模型：在社交新颖性过程中，基于海马内在通路，DG和CA3通过三突触通路所传递的信息会引起对CA2锥体神经元的强前馈抑制；LEC到CA2的强烈输入会传递一组特定的感官信息，从而帮助海马构成一个新奇或者熟悉同类的特定身份。
在与熟悉个体社交的过程中，DG和CA3会给予CA2前馈抑制，因此造成在探索新颖个体时，CA2会展示出显著的活性升高。
参考文献
Lopez-Rojas J, de Solis CA, Leroy F, Kandel ER, Siegelbaum SA. A direct lateral entorhinal cortex to hippocampal CA2 circuit conveys social information required for social memory. Neuron. 2022 May 4;110(9):1559-1572.e4. doi: 10.1016/j.neuron.2022.01.028. Epub 2022 Feb 17. PMID: 35180391; PMCID: PMC9081137.
编译作者：大只（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）